適體（Aptamer）智慧型生物墨水結合3D生物列印，調控血管網路形成
前言
隨著 3D 生物列印技術持續發展，如何在人工組織中建立具有結構與功能的血管網路，已成為組織工程與再生醫學研究的重要課題。
2024 年發表於《Advanced Healthcare Materials》的研究，透過 3D 生物列印結合 適體 與 GelMA 的智慧型生物墨水（4D 生物墨水），控制血管內皮生長因子（VEGF）的空間分佈，再利用外部訊號於特定時間觸發VEGF釋放，進一步調節血管網路的形成與重塑。
適體如何讓生物墨水變得「智慧化」？
傳統生物墨水在生長因子遞送上，通常會在初期快速釋放後，再進入持續釋放階段，未必能配合組織在不同階段的需求。因此，如何讓生長因子「在正確的位置、正確的時間」發揮作用，是新一代生物墨水的重要研究方向。
研究團隊將具有 VEGF 高親和力的適體共價整合至 GelMA 墨水中，使其能透過特定三維結構與 VEGF 進行特異性結合；當需要釋放 VEGF 時，再加入適體互補序列（Aptamer-complementary sequence, CS），利用 CS 與 VEGF 做適體結合競爭，使 VEGF 被釋放出來。
換句話說，3D 生物列印負責決定「VEGF 在哪裡」，而 CS 則提供「什麼時候釋放」的控制機制，形成兼具空間與時間調控能力的適體生物墨水。
適體生物墨水結合 3D 生物列印之設計概念。
圖片來源：Rana D, et al. 2025. (Figure 1A & 1B)
3D 生物列印精度會影響 VEGF 梯度
研究進一步比較高、中、低三種列印解析精度（400、1200與2000 μm），加入CS觸發VEGF釋放後，其中低、中解析精度，能形成 VEGF 長效梯度現象（144小時）；反觀，高解析精度中的 VEGF，因釋放快速，在24小時內便與GelMA區域趨於均一。
這代表列印結構的空間尺度本身，就是調控生長因子傳輸與細胞微環境的重要參數。
從細胞排列到微血管網路形成
進一步分析發現，VEGF 釋放後形成的濃度梯度，會影響細胞排列、細胞面積與細胞延展程度。尤其在中、低解析度設計中，VEGF 梯度對細胞行為的影響更加明顯。
在血管網路分析方面，血管網路主要形成於適體區域，而且隨著空間解析度降低，血管相關參數整體呈現提升趨勢。特別是在低解析度設計中，與未處理組相比，血管密度增加約1.35 倍、分支密度增加約1.54 倍，平均血管長度增加約 2.19 倍。
可調控 VEGF 釋放進一步影響細胞行為與形態。(白色箭頭指向非列印方向的細胞生長方向)
圖片來源：Rana D, et al. 2025. (Figure 4C)
結論：從 3D 生物列印走向 4D 生物列印
本研究透過適體智慧型生物墨水，結合 3D 列印控制 VEGF 的空間分佈，並利用 CS 於特定時間觸發釋放，進一步調控微血管網路形成與重塑。此技術將時間納入生物列印，展現 4D 生物列印的發展潛力。未來仍需克服體內穩定性與觸發機制等挑戰。
參考文獻：
Bioprinting of Aptamer-Based Programmable Bioinks to Modulate Multiscale Microvascular Morphogenesis in 4D. 2025.
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